Coulson y el equipo se encuentran en un épico enfrentamiento contra Hydra para descubrir un antiguo secreto, mientras que Ward, secuestra a su hermano, el senador Christian Ward, para un violento viaje por sus recuerdos.

El equipo de Coulson debe lidiar con las consecuencias de su guerra con Hydra mientras revelaciones impactantes amenazan con separarlos, e Hydra hace una jugada peligrosa que puede implicar a un traidor en medio de S.H.I.E.L.D.

Gordon lleva a Skye al "Más Allá", el refugio para gente con habilidades, donde conoce a Lincoln Campbell, otro joven con poderes quien le explica que a cada uno de ellos les es asignado un guía para ayudarlos a controlar sus habilidades. Gonzales les pide ayuda a Fitz-Simmons para abrir la caja de herramientas de Furia, pero Fitz se niega y decide abandonar S.H.I.E.L.D., aunque es en realidad una treta organizada entre él y Simmons para así poder escaparse con el objeto y mantenerlo a salvo. Mientras, Coulson y Hunter roban un quinjet con la ayuda de Mike Peterson, quien ha estado trabajando secretamente bajo las órdenes de Coulson y vigilando al Dr. List, uno de los líderes de HYDRA, con lo que ha descubierto que éste está realizando experimentos con gente que posee "dones".

La historia de la transformación de Melinda May en "La Caballería" se revela mientras se encuentra en una encrucijada en la guerra entre Coulson y Gonzales. Cuando Skye aprende más sobre su verdadera herencia a través de Lincoln, la verdad acerca de los Inhumanos le llevará en una nueva dirección.

Una nueva alianza peligrosa se forma cuando Coulson y Hunter recurren a la última persona que nadie esperaría - Grant Ward! A medida que la guerra entre las facciones de S.H.I.E.L.D. continúa, Skye y Lincoln se encontrarán envueltos en este conflicto.

Gonzales y Coulson deben encontrar una manera de poner sus diferencias a un lado y trabajar juntos contra HYDRA, incluso si esto significa colaborar con alguien en quien no confían.

Skye se debate entre su lealtad a S.H.I.E.L.D. y su conexión con los Inhumanos mientras la tensión aumenta entre los grupos - y Coulson revela un secreto que ha estado escondiendo de incluso los más cercanos a él.

S.H.I.E.L.D. apuesta todo para sobrevivir a una guerra que emborrona los límites entre amigo y enemigo. Coulson y su equipo deberán hacer grandes sacrificios que cambiarán sus relaciones y sus mundos.

La batalla entre SHIELD y los Inhumanos alcanza su punto máximo. SHIELD debe defender a los suyos y mantener a salvo a Skye.

Con el mal funcionamiento del temporizador del Zephyr, el equipo está literalmente lanzándose hacia el desastre y Yo-Yo puede ser su única esperanza. ¿El único problema? Para recuperar sus poderes, necesitará contar con la ayuda de un viejo adversario y volver a visitar parte de su pasado, que ha estado oculto durante mucho tiempo.

Después de que el sacrificio de Enoch los expulsó de la tormenta del tiempo, el equipo llega en 1983, donde Nathanial y Kora están trabajando arduamente para construir un ejército de Inhumanos anarquistas seleccionados a mano en Afterlife. Cuando los agentes se separan para cubrir más terreno, Daisy se encarga de proteger a Jiaying y se ve obligada a enfrentarse a su madre por primera vez desde su muerte; mientras que los demás aprenden rápidamente que tendrán que enfrentarse a otro antiguo enemigo sobrecargado para detener a Malick.