Un accidente de avión, cuarenta y tantos supervivientes... Y una isla que encierra muchos siniestros secretos. Ninguno de los que aquel día tomaron el vuelo 815 de Oceanic pensaron que iban a estar atrapados y perdidos en una isla, y que esto iba a cambiar sus vidas para siempre.

Ted (Josh Radnor) les cuenta a sus dos hijos cómo conoció a su madre y cómo fue su vida hasta que, por fin, encontró el amor verdadero. Contó para ello con la ayuda de su amigo Barney (Neil Patrick Harris), un joven algo extravagante, adicto a los somníferos y muy hábil para conocer mujeres. Cuando Ted conoce a Robin (Cobie Smulders), una impresionante joven canadiense que acaba de mudarse a Nueva York, está completamente seguro de que es amor a primera vista.

Conocida por su humor negro e irreverente, la serie gira en torno a las aventuras de Peter Griffin y su disfuncional familia. Peter trabaja en una fábrica de juguetes; es irresponsable y juerguista. Lois es ama de casa y profesora de piano. Tienen tres hijos: Chris, un muchacho algo lento que lleva un artista en su interior; Megan, una adolescente con problemas de integración en la escuela; y Stewie, un bebé diabólico que sueña con conquistar el mundo. También vive con ellos Brian, un perro sumamente inteligente que se comporta como un humano.

El detective Steve McGarrett y Danno forman parte de un equipo élite de trabajo cuya misión es eliminar el crimen en las playas del estado de Hawái. Colaborando con McGarrett y Danno, está el exdetective de la policía de Honolulú, Chin Ho Kelly, que ha sido relegado a la patrulla de seguridad federal por ser acusado equivocadamente de corrupto. La prima de Chin, una novata de la academia, también se une al equipo y trata de posicionarse en la élite del departamento.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.

Un ex SEAL de la Marina regresa a casa desde Afganistán y utiliza sus habilidades militares para convertirse en investigador privado en Hawai.