Durante la infancia y la adolescencia, Mitch (Ryan Reynolds) y Dave (Jason Bateman) fueron amigos inseparables, pero con el paso de los años se han ido distanciando. Dave es un abogado enganchado al trabajo, se ha casado y tiene tres hijos. Mitch sigue soltero, es bastante inmaduro, trabaja a veces y vive sin ataduras de ningún tipo. Mitch cree que Dave lo tiene todo: una preciosa esposa (Leslie Mann), unos niños que lo adoran y un buen trabajo en un prestigioso bufete. Dave, por su parte, envidia a Mitch porque vive sin estrés ni presión ni obligaciones. Un día, después de compartir una gran borrachera, los mundos de Mitch y Dave se vuelven del revés: cuando se despiertan cada uno ocupa el cuerpo del otro, de modo que no tendrán más remedio que intercambiar sus papeles.

Con la década de 1970 a sus espaldas, el periodista mejor calificado de San Diego, Ron Burgundy, regresa para tomar por asalto el primer canal de noticias de veinticuatro horas de la ciudad de Nueva York.

En 1993, en la comunidad de clase trabajadora y profundamente religiosa de West Memphis, Arkansas, tres niños de ocho años, Stevie Branch, Christopher Byers y Michael Moore, desaparecen de su vecindario. Después de una extensa búsqueda, sus cuerpos atados y golpeados son encontrados al día siguiente. La comunidad y el departamento de policía están convencidos de que los asesinatos son obra de un culto satánico, debido a la naturaleza violenta y sexual del crimen. Un mes después, Damien Echols, Jason Baldwin y Jessie Misskelley Jr., conocidos como los West Memphis Three, son arrestados después de que Misskelley confiesa los asesinatos tras 12 horas de interrogatorio. Son llevados a juicio, donde Baldwin y Misskelley son condenados a cadena perpetua y Echols a pena de muerte, mientras proclaman su inocencia.