Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

El ex agente del gobierno y fugitivo Raymond Reddington se entrega al FBI y se compromete a capturar criminales de una lista creada por él mismo. La única condición es que sólo trabajará con la recientemente graduada en Quantico, Elizabeth Keen.

Cuando una tragedia pone fin a su corta carrera como superhéroe, Jessica se instala en la ciudad de Nueva York y abre su propia agencia de detectives, que parece ser llamada en casos que involucran a personas que tienen habilidades especiales.

Cuando el vuelo 828 de Montego Air aterriza de manera segura después de un vuelo turbulento pero de rutina, la tripulación y los pasajeros se sienten aliviados. Sin embargo, aunque para ellos han pasado pocas horas, el mundo ha envejecido cinco años y sus amigos, familias y colegas, después de llorar su pérdida, han perdido la esperanza y están intentando seguir adelante. Ahora, frente a lo imposible, a todos se les da una segunda oportunidad. Pero, a medida que se aclaran sus nuevas realidades, se enfrentan a un misterio más profundo y algunos de los pasajeros pronto se dan cuenta de que pueden estar destinados a algo más grande de lo que alguna vez creyeron posible.