Antes de El Silencio de los Corderos y de Red Dragon, Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen) fue un brillante psiquiatra contratado por el FBI. Su tarea: ayudar a un talentoso e inteligente criminólogo especializado en analizar la psicología de los criminales, Will Graham (Hugh Dancy), quien cuenta con una gran habilidad para adentrarse en la mente de los asesinos en serie. Tras un extenuante caso en el que se busca a un asesino en serie conocido como el Verdugo de Minnesota, Will Graham (Hugh Dancy) amenaza con marcharse. Jack Crawford (Laurence Fishburne), el jefe de la Unidad de Ciencias de la Conducta del FBI, necesita desesperadamente a Will en su equipo para afrontar los casos más duros, por ello contrata al Dr. Hannibal Lecter (Mads Mikkelsen), para asegurar el bienestar mental de Will. Sin que Will lo sepa, Hannibal también tiene una particular percepción de los horribles crímenes a los que se enfrentan y de los psicópatas que los cometen. Mientras Will intenta dar caza a los brutales asesinos en serie, no es consciente de estar sentado frente al mayor y más avezado asesino entre todos ellos. En el juego de gato y ratón que se desarrolla con cada episodio, se va descubriendo cómo crece la relación entre Will y Hannibal, dos hombres que tienen más en común de lo que nadie pudiese imaginar.

En la década de 1890, el inspector de policía William Murdoch utiliza técnicas forenses radicales para la época, incluidas las pruebas de huellas dactilares y de detección, y con este enfoque más científico puede resolver los casos de homicidio más resonantes de la ciudad.