Transportada al Cuadrante Delta por una fuerza hostil que ha matado a la mitad de su tripulación, la capitana Kathryn Janeway se ve forzada a hacer un pacto con los asaltantes: la tripulación de una nave de oficiales renegados de la Federación, conocidos como Maquis. Mientras la tensión entre los Maquis y los oficiales de la Flota Estelar estalla en violentos incidentes ocasionales, la tripulación tiene que enfrentarse a peligros mayores y más mortíferos, bajo la forma de misteriosas anomalías espaciales que amenazan con destruir la nave en más de una ocasión.

El agente Stan Smith lucha constantemente contra los terroristas que amenazan la seguridad de los Estados Unidos (a veces causan más daño que beneficio). Su esposa Francine es una ama de casa promedio con dos hijos, Hayley, la única hija de Stan, un adolescente rebelde promedio y Steve, el único hijo de Stan, un friki que disfruta de las mazmorras y los dragones, los juegos y las convenciones de cómics. Luego está Roger, el extranjero ilegal (espacial) de la casa a quien los Smith mantienen protegidos. Por último, pero no por ello menos importante, está Klaus, el pez parlante que hablaba con la voz de Smith (que fue intercambiado de su cuerpo humano hace años por la CIA).