Leonardo, Donatelo, Rafael y Miguel Angel son las tortugas mutantes que han sido entrenados en el arte de ninjutsu por su rata sensei, el Maestro Splinter. Al salir de su guarida en el alcantarillado, los 4 hermanos deben enfrentarse al maravilloso mundo de la ciudad de Nueva York, frente a los villanos más peligrosos y la pizza más deliciosa que cualquier cosa que hubiera podido imaginar. A través de batallas con Shredder, Kraang y varios super-poderosos mutantes, las tortugas tendran que aprender a confiar en sí mismos y entre sí a medida que crecen para convertirse en los héroes que están destinados a ser.

El agente Stan Smith lucha constantemente contra los terroristas que amenazan la seguridad de los Estados Unidos (a veces causan más daño que beneficio). Su esposa Francine es una ama de casa promedio con dos hijos, Hayley, la única hija de Stan, un adolescente rebelde promedio y Steve, el único hijo de Stan, un friki que disfruta de las mazmorras y los dragones, los juegos y las convenciones de cómics. Luego está Roger, el extranjero ilegal (espacial) de la casa a quien los Smith mantienen protegidos. Por último, pero no por ello menos importante, está Klaus, el pez parlante que hablaba con la voz de Smith (que fue intercambiado de su cuerpo humano hace años por la CIA).