Ambientada en Nueva York, sigue a tres vampiros que han sido compañeros de piso durante cientos y cientos de años, y cuenta sus experiencias en ese periodo.

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.

La tripulación de apoyo que sirve en una de las naves menos importantes de la Flota Estelar, la U.S.S. Cerritos, tienen que cumplir con sus tareas de mantenimiento, a menudo mientras la nave está siendo sacudido por una multitud de anomalías sin explicación.

La protagonista, Ellie Kemper (“The Office” y “Damas en guerra”) encarna a una mujer que escapa de una secta y empieza una vida nueva como nana para una neoyorkina (Jane Krakowski de “30 Rock”). Tan solo con una mochila, tenis y un par de libros vencidos de la biblioteca, está lista para enfrentarse a un mundo que no creía que aún existiera.