La hija de Larry Boy Barese se casa y, en la boda, todos los chicos hablan de los problemas que se avecinan y de cómo la mitad de Nueva York se había marchado ya a Fort Lauderdale. Tras reflexionar, Tony y los suyos deciden quedarse en casa. Cuando todo el clan Soprano excepto Christopher se convierte en posible sujeto de un gran jurado, el sobrino de Tony se viene abajo por no considerarse suficientemente importante. Tal es la decepción, que Christopher empieza a tener pesadillas con Emil Kolar e incluso dispara al empleado de una panadería, algo que enfada mucho a Tony. Por si esto fuera poco, la cosa empeora al escribir un guión con el que intentaba apartar su mente de las preocupaciones. Pero todo da un giro cuando aparece su nombre en los periódicos. Por otra parte, Junior va a visitar a Livia y se entera de algo con lo que Tony no contaba. Esto provocará que las acusaciones federales sean el menor de sus problemas.

El título del capítulo se debe al nombre de la mujer de la que el protagonista ha quedado prendado. En Isabella, Tony se encuentra mal desde que Pussy ha desaparecido; evita a Carmela y a los chicos y deja de atender sus negocios e incluso su higiene personal. La doctora Melfi trata de que se recupere, por lo que en estos momentos Prozac y Lithium forman parte activa de su vida diaria, aunque parece que ni siquiera eso es capaz de ponerlo en forma; hasta que conoce a Isabella. Isabella es una joven italiana que está preparándose en Nueva Jersey para ser dentista. Tony la ve por la ventana y enseguida queda prendado de ella, por lo que intenta encontrar cualquier excusa para intercambiar unas palabras, por ejemplo, sobre su antiguo país, algo que a Tony le dejará aún más embelesado.

Tony tendrá que asumir que su madre y su tío planean acabar con él. Junior está de acuerdo con Tony en que Jimmy Altieri lleva un micrófono oculto, por lo que le da su consentimiento para que haga con él lo que crea conveniente. Abandonan el cuerpo de Jimmy acribillado a balazos en un callejón como claro aviso de lo que le ocurre a los hombres que hacen tratos con el FBI. El FBI hace llamar a Tony para que escuche una cinta en la que Livia y Junior planean jugársela. Además, ahora es consciente de que su madre y su tío saben que está yendo a una psiquiatra, por lo que avisa también a la doctora Melfi de que su vida puede correr peligro y de que ha de salir de la ciudad, y avisa a los chicos del plan que los dos miembros de su familia traman en su contra.

El testigo ocular en el caso del asesinato de Bevilaqua no es consciente de que ha identificado a un mafioso como el presunto asesino. Tony intenta mantener al FBI alejado de él mientras realiza los preparativos para huir. David Scatino está a punto de suicidarse cuando Tony y su banda le llevan a la bancarrota. Richie y Junior expresan sus condolencias a Tony y Janice y mientras, Carmela piensa en posibles infidelidades.

Tony se da cuenta que ir a la cárcel no sería tan malo, como lo que tiene que hacer para evitarla.

El último episodio de esta temporada pone las cosas bastante bien para Tony. Siendo un chico lista para los negocios: el timo de Webistics y la bancarrota de Scatino, le han dado buenos beneficios. Un negocio vendiendo tarjetas telefónicas falsas está siendo muy rentable también. Richie y Janice se han ido y pronto Livia, también. Tony les ha dado dos billetes de avión para que ella y su tía Quintina se vayan a Arizona. Al final, como dice Tony, "Todos mis enemigos han desaparecido."

Después de la muerte de Pussy Bonpensiero, el FBI continúa intentando construir un caso contra Tony Soprano. Finalmente, consiguen un permiso para colocar un micro en su sótano, pero colocarlo es mucho más dificil de lo que pensaban. AJ continúa teniendo problemas en el colegio y su padre se esfuerza en intentar que no descubra nada sobre las actividades de su familia. Patsy Parisi, el hermano gemelo de Philly Parisi, está actuando erráticamente después de la muerte de Philly, bebiendo y diciendo a todo el mundo que va a acabar con el responsable del crimen, es decir, Tony. Este comienza a sospechar de él, pero decide no actuar sin antes estar seguro. Patsy va a buscar a Tony a su casa dispuesto a matarlo e incluso llega a apuntarle con su pistola sin que éste se da cuenta. Pero en el último momento se arrepiente y decide orinarse en la piscina. Por fin, el FBI consigue colocar el micro, pero todo lo que descubren que Tony tiene que ir al dentista y ajustar su dieta.

Comienza una nueva fase de la terapia de Tony en la que interviene Carmela, pero es un rotundo fracaso. De vuelta a casa, Tony paga sus frustaciones conduciendo y un policía negro le multa. Tony llama a Zellman para que arregle el problema y éste retira al policía de Tráfico. Tony se lo encuentra trabajando en una tienda porque necesita el dinero y ya no puede hacer horas extras y se da cuenta del error. Pero el policía no deja que Tony le compense. Por otra parte, Mustang Sally golpea a un miembro de los Aprile y lo deja en coma y Gigi pide ayuda a Bobby Baccala Sr. para que ayude a enderezar al muchacho, que es su nieto. Baccala se está muriendo de cáncer, pero un accidente de tráfico acaba antes con él. El tío Junior le dice a Tony la verdad, que él también tiene cáncer. Meadows vuelve a casa para hacer la colada y a su vuelta a la universidad se lleva consigo la lámpara en la que el FBI había colocado el micro.

AJ es descubierto copiando y es expulsado de la escuela. Tony cree que lo mejor es enviarlo a una escuela militar, pero Carmela está en contra. Ralph afirma no saber en donde se esconde Jackie, que intenta que Tony lo ayude. Vito lo encuentra y le pega un tiro en la cabeza. En el funeral, mientras observa su cuerpo, Carmela se da cuenta de que quizás haya que hacer algo drástico para salvar a su hijo. Meadows está devastada, aunque se enfada cuando la hermana de Jackie revela delante de un extraño que su muerte se ha debido a un ajuste de cuentas de la mafia y no de unos traficantes de drogas. Los federales aparecen y arrestan a Silvio y a Chris, mientras que Paulie y el tío Junior se quitan de en medio. Johnny Sack le sugiere a Paulie que quizás él puede sustituir a Tony en poco tiempo. Meadows se emborracha y tras discutir con su padre, sale huyendo en el coche con Tony tras ella.

Meadow se enfrenta a sus padres cuando éstos se niegan a permitirle dejar la escuela y marcharse a Europa. Tony decide llevarla al psicólogo en un vano intento por frenar su deseo, pero solo consigue empeorar las cosas. Por otro lado, el plan de Danielle se viene abajo y los federales amenazan a Adriana con acusarla de posesión de drogas si no se vuelve en contra de los Soprano.

Tony descubre que tiene una sensibilidad especial con el nuevo caballo de carreras de Ralphie. Esto llegará a tal punto que pasará más tiempo en el establo con el animal que con Carmela, quien está muy disgustada debido a un asunto de finanzas. El Gobierno Federal levanta la condena a Ariadna y Janice será la encargada de hacerla continuar.

Zellman explicará a Tony que aún se ve con su antigua novia, algo que complicará mucho la situación entre ellos. Por otro lado, Adriana tratará de convencer a Cristóbal para contraer matrimonio y, de esta manera, cumplir su deseo y aliviar las esperanzas de que cese la búsqueda de la Brigada de Investigación Criminal que pesa sobre ella. Por otra parte, Paulie saldrá de la cárcel y acordará una nueva cita con Johnny Sack.

Junior se dará cuenta en el Palacio de Justicia de que tiene una buena oportunidad para introducir una nueva defensa en el juicio. Ralph comienza a reflexionar sobre su vida tras el grave accidente que sufre su hijo mientras practica tiro con arco. Al mismo tiempo, se provoca un incendio de origen misterioso en el establo que ocasionará la muerte del caballo favorito de Tony. Ralph y Tony protagonizarán un enfrentamiento cruel y sangriento.

Tonny y Jonny Sack se disponen a actuar en contra de Carmine, pero en el último momento Tony reflexiona sobre el trato alcanzado y decide inclinarse por otra opción. Por otro lado, el capo de los Soprano tendrá que regatear con un abogado para adquirir una casa en la playa para hacer un regalo a Carmela. Junior verá todas sus preocupaciones legales resueltas tras la decisión del juez. Cristóbal volverá sereno y totalmente limpio de su programa de rehabilitación. Carmela pierde la paciencia cuando la ex novia de Tony comienza a burlarse de ella por teléfono, lo que provocará que ésta le eche de casa.

Adriana es interrogada y presionada por los agentes del FBI y comienza a plantearse confesar y explicar todo lo que sabe. Sin embargo, un enorme sentimiento de culpabilidad la invade. Mientras, Tony prepara una fiesta de bienvenida a su primo al que acaban de conceder la libertad condicional. Por otra parte, recuerdos no demasiado buenos acechan las mentes de Paulie y Christopher.

El FBI encuentra una nueva prueba, que involucra a Adriana. La mujer, por su parte, intenta convencer a Christopher para que acepte incorporarse con ella al programa de protección de testigos. Mientras, Tony y Carmela intentan una nueva reconciliación, al quedar a comer para tratar unos asuntos sobre propiedades inmobiliarias. A su vez, Johnny Sack da un ultimátum a Tony.

Tony está preocupado por cómo puede afectar el tema de Johnny Sack a las relaciones de New Jersey y Nueva York. Eugene acaba de heredar una gran suma de dinero, aunque no puede usarla como le gustaría. Y Carmela está inmersa en diversos problemas de construcción.

Tony está inconsciente. Mientras él tiene sueños comatosos en los que es un simple civil, su convalecencia crea un vacío de poder que es difícil de asumir, aunque son varios los que estarían dispuestos a llenarlo.

Tony decide que mantener ocupada a Carmela con la casa será lo mejor. AJ consigue una nueva novia. Por otro lado Phil mantiene viva la fase de venganza entre las familias de New Jersey y Nueva York.

Llega el día de la proyección de la película de Chris. Carmela encuentra similitudes entre Sally Boy y su marido y pregunta a Tony si son ciertas las cosas que se ven en el filme. Él lo niega y Carmela decide hablar también con Christopher sobre la película. Éste, por si acaso, dice al guionista que si Tony pregunta, le diga que fue suya la idea de que Sally Boy se ligara a la prometida del protagonista. Tony y Carmela, como buenos padrinos, asisten al bautizo del hijo de Chris y Kelli, pero Tony se pregunta, en su sesión con la doctora Melfi, por qué Christopher lo odia tanto. Johnny Sack consigue traer a un oncólogo para que le ofrezca un diagnóstico. El médico le da tres meses de vida, lo que destroza a Ginny y a su hija. Por otro lado, Phil Leotardo celebra el que debería de haber sido el 47º cumpleaños de su hermano Bill.

Anthony Jr. está muy deprimido por su ruptura con Blanca. Pasa el día en la cama mirando fijamente la tele. Su hermana Meadow advierte a sus padres que puede que esté pensando en el suicidio. Tony y Carmela no saben cómo afrontar esta situación y nada de lo que le dicen sirve para ayudarle. Tony además se siente culpable al pensar que quizá su hijo ha heredado su carácter depresivo. Por otra parte, Christopher y Paulie discuten por un negocio que se traen entre manos. Pero cuando Chris se lo cuenta a Tony, éste en lugar de apoyarle, le echa en cara el poco tiempo que pasa en el Bing. Chris intenta hacer comprender a Tony que se le hace muy difícil debido a sus problemas con las drogas. Muchas copas después, Christopher comete una barbaridad.

Tanto la vida familiar como los negocios de Tony van cada vez peor, y la situación está a punto de estallar. Anthony Jr. está cada día más deprimido pese a la medicación que toma. Todo le afecta de forma exagerada, desde los problemas de la escuela, hasta los asuntos mundiales, y empieza a estar obsesionado con la violencia. Finalmente, el joven decide suicidarse en la piscina de su casa. Por suerte, Tony llega a tiempo de ayudarle y AJ es internado en un centro. Allí, recibe terapia junto a sus padres, que no pueden evitar echarse la culpa el uno al otro. Las cosas entre Tony y Phil tampoco van muy bien, son incapaces de llegar a un acuerdo. Además, tras un incidente de Meadow con Coco, Tony propina una paliza a este último, lo que no hace si no agravar la cosa. La guerra esta declarada.

El agente Harry advierte a Tony de que Phil va a por él. Por este motivo, decide reunirse con Bobby y Silvio y resuelven dar ellos el primer golpe. Par ello encargan a los italianos el trabajo. En el bando contrario, los hombres de Phil debaten si ir a por Tony solo, o también a por Bobby. Mientras se deciden, los italianos se plantan frente a la casa de Phil para cumplir el encargo. Tocan a la puerta y matan a un hombre de pelo blanco y a una chica. Más tarde se dan cuenta de que han cometido un error y que no era Phil, ya que éste ha huido. Bobby es atacado en la estación del tren por dos tiradores. Mientras tanto, Silvio y Patsy son asaltados por Petey B. y Ray-Ray

Tony y Phil están escondidos y quieren matarse el uno al otro. Anthony Junior confiesa su intención de alistarse en el ejército y Meadow insiste en no seguir con su carrera.