Tony sigue teniendo dos familias, pero, en lo que se refiere a la profesional, ahora él es el único jefe, ya que Junior ha sido acusado y encarcelado.

Junior es puesto en libertad, pero debe conformarse con trabajar con restricciones y bajo la mirada atenta de Tony. El jefe de los Soprano se interesa por los negocios de las construcciones. Parvati y Meadow estrechan sus lazos y Pussy tiene un encuentro revelador con un agente del FBI.

Christopher y Pussy se sienten dolidos cuando Tony establece una nueva orden. Christopher intenta deshacerse del estrés apuntándose a clases de redacción, mientras Pussy se acerca cada vez más al FBI. El capo de la mafia tiene mucho que enseñarle a Furio. Melfi se viene abajo y acepta volver a tener a Tony como paciente.

El último episodio de esta temporada pone las cosas bastante bien para Tony. Siendo un chico lista para los negocios: el timo de Webistics y la bancarrota de Scatino, le han dado buenos beneficios. Un negocio vendiendo tarjetas telefónicas falsas está siendo muy rentable también. Richie y Janice se han ido y pronto Livia, también. Tony les ha dado dos billetes de avión para que ella y su tía Quintina se vayan a Arizona. Al final, como dice Tony, "Todos mis enemigos han desaparecido."

Después de la muerte de Pussy Bonpensiero, el FBI continúa intentando construir un caso contra Tony Soprano. Finalmente, consiguen un permiso para colocar un micro en su sótano, pero colocarlo es mucho más dificil de lo que pensaban. AJ continúa teniendo problemas en el colegio y su padre se esfuerza en intentar que no descubra nada sobre las actividades de su familia. Patsy Parisi, el hermano gemelo de Philly Parisi, está actuando erráticamente después de la muerte de Philly, bebiendo y diciendo a todo el mundo que va a acabar con el responsable del crimen, es decir, Tony. Este comienza a sospechar de él, pero decide no actuar sin antes estar seguro. Patsy va a buscar a Tony a su casa dispuesto a matarlo e incluso llega a apuntarle con su pistola sin que éste se da cuenta. Pero en el último momento se arrepiente y decide orinarse en la piscina. Por fin, el FBI consigue colocar el micro, pero todo lo que descubren que Tony tiene que ir al dentista y ajustar su dieta.

Después de varios meses sin ataques de pánico, Tony acaba otra vez en el suelo de la cocina. La causa es haber conocido al nuevo amigo de Meadow, Noah, que es afroamericano y judío. Tony lo ha echado de casa pero Carmela le advierte que con esa actitud solo va a empeorar la situación. Tony también tiene otros problemas, el juicio se acerca y va a ver a su madre para convencerla de que no testifique contra él. Pero todo acaba como de costumbre, con Livia llorando y Tony saliendo con un portazo. Poco después, Tony recibe una noticia: Livia ha muerto mientras dormía. Janice regresa a la ciudad e intenta convencer a sus hermanos, Tony y Barbara, de hacer un funeral por su madre, a pesar de que ésta deseaba lo contrario. El intento de Janice de hacer a todos recordar a Livia como un ser querido no sale como ella esperaba y estos se sinceran sobre lo que de verdad pensaban sobre ella. Tony va a ver a la Dr. Melfi y también se sincera: en realidad, se alegra de lo que ha pasado porque le va a librar de algunos problemas. También entonces ocurre algo imprevisto: Raymond Curto es un traidor.

Tony no termina de estar contento con la terapia, pero la Dra. Melfi le asegura que de verdad puede ayudarle sin confía plenamente en ella. Pero el problema de Tony es que cada vez más gente sabe que está viendo a un psiquiatra y eso no es bueno para su imagen. Christopher ya es un hombre de confianza, pero ha empezado a apostar (y a perder) y ahora debe 2000 dólares a Paulie. Para resolver el problema, decide robar la recaudación de un concierto de la cantante Jewel utilizando a Jackie Jr. como conductor. A Tony no le hace mucha gracia, pero al menos le ha devuelto el dinero a Paulie. De todos modos, habla con Jackie Jr. para decirle que se aleje del negocio para cumplir la promesa que le hizo a Jackie Sr. antes de morir. Continúan los problemas con Meadows por su novio y Janice y Svletlana, la asistenta de su madre, se enzarzan en una pelea con robo de una pierna ortopédica de por medio. Tony comienza a hacer progresos de verdad con la Dra. Melfi y descubre que es lo que activa sus ataques, la carne. Tony recuerda el día de su primer ataque: su padre le había cortado en su presencia un dedo al señor Satriale y después vio como su madre preparaba los filetes que éste vendía. Tony continúa traumatizado por la primera vez que experimentó el cruel mundo al que pertenecía su padre y también por el miedo de participar alguna vez en él.

La Dra. Melfi no está segura segura si debe seguir tratando a Tony. Pero todos sus planes se trastoca cuando una noche es violada en el parking de la consulta. El asaltante queda libre por un tecnicismo y ella esta indignada. Sabe que si se lo dice a Tony, éste se encargará rápidamente de él, pero al final decide no hacerlo para tener su conciencia tranquila. Tony tiene otro tipo de problemas. Unos mafiosos rusos asaltan a Janice para obligarla a revelar donde esconde la pierna ortopédica de Svetlana y la mandan al hospital. Tony sabe que todo es culpa suya pero también que las cosas no pueden quedar así porque no deja de ser su hermana y él tiene una reputación que mantener. Todo esto y la vuelta de Meadows, que no termina de reconciliarse con su padre, hacen que cometa un error y diga algo en su sótano de lo que quizás los federales puedan sacar partido.

Comienza una nueva fase de la terapia de Tony en la que interviene Carmela, pero es un rotundo fracaso. De vuelta a casa, Tony paga sus frustaciones conduciendo y un policía negro le multa. Tony llama a Zellman para que arregle el problema y éste retira al policía de Tráfico. Tony se lo encuentra trabajando en una tienda porque necesita el dinero y ya no puede hacer horas extras y se da cuenta del error. Pero el policía no deja que Tony le compense. Por otra parte, Mustang Sally golpea a un miembro de los Aprile y lo deja en coma y Gigi pide ayuda a Bobby Baccala Sr. para que ayude a enderezar al muchacho, que es su nieto. Baccala se está muriendo de cáncer, pero un accidente de tráfico acaba antes con él. El tío Junior le dice a Tony la verdad, que él también tiene cáncer. Meadows vuelve a casa para hacer la colada y a su vuelta a la universidad se lleva consigo la lámpara en la que el FBI había colocado el micro.

Ralph se está volviendo cada día más violento, aunque eso no impide dejar embarazada a una de las bailarinas del Bing, Tracee. Meadows y Noah consuman su relación, y acto seguido éste rompe con ella porque es demasiado negativa. Las cosas se complican para Tony después de golpear a Ralph porque éste le dio una paliza mortal a Tracee y los chicos saben que eso tendrá consecuencias. La terapia con Carmela y Tony comienza a funcionar y éste empieza a compartir sus sentimientos.

Tony conoce a una mujer, Gloria, en la consulta de la Dra. Melfi después de que ésta los citara a los dos por error y comienza una relación que solo le podrá traer problemas debido al carácter de ella. Ralph y Tony siguen sin llevarse bien, pero cuando Gigi muera de un infarto, Tony no tendrá más remedio que ascenderlo como jefe de los Aprile. Meadows y Jackie Jr. comienzan a salir y su relación pasa por altibajos. El tío Junior se somete a la quimioterapia, pero el resultado no es bueno.

La Navidad se acerca y Tony recuerda a Pussy, intentando comprender que es lo que lo llevó a traicionarlo. Tony tiene otro ataque de pánico mientras le asalta el miedo. Además, tiene que buscar a alguien que sustituya a Pussy como Santa Claus en la fiesta para los jóvenes desfavorecidos y Bobby Baccala será el elegido. Tony encuentra al que pegó la paliza a Janice y se encarga de él, lo que hace que ella tenga otro ataque de fervor religioso. Tony descubre a Jackie en un club y le pega una paliza descubriendo de paso que está armado. Jackie le regala a Meadow un collar y Tony sabe que lo suyo no va a durar mucho. Para colmo, está a punto de tener un ataque delante de toda la familia cuando uno de los regalos le recuerda a Pussy.

Tony acude al Hotel Plaza para intentar relajarse ante la presión a la que está siendo sometido. Sin embargo, durante la noche, las pesadillas basadas en momentos tortuosos del pasado no le dejan descansar. Por otra parte, la guerra entre Jonny Sack y Carmine es la causante de una nueva víctima. Tony decide viajar a Nueva York en busca de venganza.