El equipo médico del doctor House vuelve a enfrentarse a un difícil caso. Clarence es un condenado a muerte que empieza a tener alucinaciones con la gente que ha asesinado. Su novia, un miembro de una banda rival y un policía atormentan sus sueños. Mientras disfruta de su sesión de ejercicio matinal sufre un colapso y cae al suelo desfallecido. El caso interesa de inmediato al doctor House que viaja hasta la prisión para examinar al recluso. Sus pulmones están a punto de fallar, por lo que ordena su traslado al hospital.

House tratará a Andie, una pequeña de 9 años enferma de cáncer. La niña está sufriendo extrañas alucinaciones que House achaca al cáncer. Aún así, decide consultar a su amigó el Doctor en oncología Wilson para que se haga cargo del caso pero este descubre que el cáncer está remitiendo, por lo que las alucinaciones son síntoma de una patología distinta. House y su equipo deben volver a reunirse para concretar un nuevo diagnóstico que salve la vida a su paciente.

Alfredo, un trabajador de la construcción empleado en casa de la Dra. Cuddy, comienza a sentir que su asma le está afectando mientras arregla el tejado. Cuddy le pide que termine el trabajo pero él termina cayendo desde el tejado. Una vez en el hospital, los abogados recomiendan a Cuddy que, por motivos legales, no se involucre en el caso de Alfredo. Ella le pide ayuda al Dr. House.

El Dr. Sebastian Charles acaba de regresar a los EE.UU. desde África, donde ayuda a los poblados contra la tuberculosis. Durante una conferencia sufre un colapso y se desmaya. El propio Dr. Charles y la Dra. Cuddy coinciden en el diagnóstico: tuberculosis. Pero el Dr. House no está nada de acuerdo.

Un joven recién licenciado comienza a sufrir horribles calambres por todo el cuerpo. El equipo de diagnóstico del hospital baraja varias opciones: un tumor o esclerosis múltiple. Ambas opciones fatales. El Doctor House cree que algo más se esconde detrás del joven y no cesará en su empeño por averiguarlo. Por otra parte, el Doctor Wilson está un poco molesto con su amigo. Le ha prestado cinco mil dólares para un coche y House se ha gastado el dinero en una réplica de una moto de competición.

Jeff Foster es un astro del ciclismo y, durante una carrera benéfica, ha sufrido una parada cardiorrespiratoria. El Doctor House por norma no suele confiar en los pacientes, pero si además es deportista de elite, no confía nada de nada, sospecha que todos se dopan. El equipo de House está convencido que sus males se deben al consumo de EPO, pero el ciclista niega que se dope. Por otra parte House debe lidiar con la abogado del hospital, Stacy, su ex-mujer.

Después de una investigación interna en el hospital, la dirección considera que House necesita de un médico que supervise no ya su trabajo sino, sobre todo, su conducta ante los pacientes. Foreman será el nuevo responsable de la unidad. La determinación de la dirección no es plato de gusto para el Dr. House, que agudizará más aún su sarcasmo y su ironía hacia su pupilo, recientemente ascendido a superior. El Dr. Foreman hará lo imposible para no claudicar ante los chantajes de House y el ambiente anarquista que parece reinar en el equipo bajo su cargo. Los demás compañeros de equipo se debaten entre apoyar la postura de niño envidioso de House y el aire de superioridad que ha adquirido Foreman.

Los doctores House y Chase se encuentran en un serio problema: hace seis meses una joven madre con dolores en el estómago falleció en el hospital. Chase la atendió y tal vez no fuera todo lo atento que debería. House, como su jefe, también es responsable de sus errores, por lo tanto los dos se tendrán que enfrentar a la junta disciplinaria.

Todos están confundidos La intuición médica se ve trastocada por una paciente habitual que, tras muchos intentos fallidos de declararse enferma, ahora parece estarlo realmente.

Tras sufrir un desmayo en la fiesta de jubilación de su redactor jefe, un periodista se golpea seriamente la cabeza. Al volver en sí se da cuenta de que no puede hablar correctamente y es trasladado al Hospital Princenton. Con el Dr. House y Stacy atascados en un aeropuerto por el mal tiempo, el teléfono móvil será su única vía de comunicación.

El Dr. House y Stacy intentarán solucionar sus problemas de relación de una vez por todas. Mientras, Cameron, por miedo al resultado, se negará a recoger las pruebas de sida que le han realizado.

Llega a las manos del doctor House el caso de Adam, un adolescente que pierde el control durante un trayecto en quad y, debido al impacto, sufre graves quemaduras por todo su cuerpo. El equipo médico del Princetown tendrá que atender con urgencia a este joven que, además de tener el ritmo cardiaco descontrolado, le descubren a través de un análisis de sangre una sustancia que podría estar relacionada con alguna droga. Por otro lado, House está decidido a demostrar que un nuevo medicamento para tratar las migrañas, que ha elaborado un viejo profesor suyo de la facultad con el que tuvo algunos problemas, no es eficaz. Esta vez probará su teoría siendo él el conejillo de indias.

El doctor Wilson comienza a preocuparse por el creciente dolor que está experimentando su amigo House en su pierna y le aconseja que vaya de nuevo a rehabilitación. No obstante, Wilson es optimista y cree que el dolor puede indicar que los nervios de su pierna se están regenerando. Pese a las recomendaciones de Wilson, House acudirá a la doctora Cuddy para pedirle morfina para el dolor.

El equipo médico del Princetown atenderá el caso de Hery Errington, un hombre con crisis de ausencia y fiebre. Mientras que los doctores Foreman, Cameron y Chase apoyan la opción de un cáncer testicular, House no lo ve tan claro y considera que puede tratarse de una enfermedad de transmisión sexual que el enfermo no quiere reconocer delante de su hija Amy.

Un particular ataque casi termina con la vida de un hombre al no dejarle respirar. Después de visitar a varios médicos, le envían al doctor House para que le examine. A medida que pasan los días surgen nuevos síntomas que se contradicen entre sí y el equipo de House lo atribuye a diversos diagnósticos: desde un caso de lupus (una dolencia autoinmune) hasta un envenenamiento por plomo y mercurio. Mientras que House sigue apoyando esta última opción, el resto del equipo sólo consigue enfrentarse ante las numerosas posibilidades que se van planteando

Las defensas de la joven Melinda merman por momentos y comienza a correr un grave peligro, tras una operación de corazón a la que se acaba de someter. A pesar de vivir en un cuarto aséptico, una de sus visitas le produce una reacción alérgica. Ahora el equipo del doctor House debe enfrentarse a una adolescente rebelde, una madre sobre protectora y a una infección que se agrava por momentos. Entre las opciones que se barajan en el equipo médico aparece una rara enfermedad, llamada virus del Nilo Occidental y que afecta al sistema nervioso.

Un niño acude al hospital durante una fiesta benéfica que se celebra en el centro. El equipo de House tiene que interrumpirla para atenderle. Aunque Cameron, Chase y Foreman no están del todo de acuerdo, House insiste en que su enfermedad coincide con la que mató a una antigua paciente de Cuddy hace doce años. Entre las opciones que se barajan se encuentran el síndrome de Erdheim-Chester, que produce un endurecimiento de los tejidos de los cartílagos, y un dolencia casi desconocida, que produce una inflamación de los vasos sanguíneos.

El hospital universitario de Princetown atiende el complejo caso de una chica de 25 años que no ha podido dormir en 10 días. Después de tomarse un bote entero de somníferos, sigue despierta. Como las pruebas no consiguen revelar ninguna información útil, el doctor House decide tomar una medida drástica: privarla de los pocos segundos que consigue dormir. El equipo deberá enfrentarse a este caso y lidiar también con un enfrentamiento profesional entre Foreman y Cameron.

Boyd, un curandero de 15 años que dice que habla con Dios, tras sanar a una mujer inválida sufre una parálisis. Sus afirmaciones se convierten en el principal tema de conversación en el hospital, sobre todo después de que el sanador le pase la mano a Grace, una mujer en fase terminal, y ella asegure que se siente mejor. Entre los diagnósticos posibles, el equipo de House se declina por el mal de Wilson, un desorden genético que puede ser mortal si no se detecta a tiempo. Paralelamente, la tensión todavía está en el aire entre Cameron y Foreman después de que ella le acusara de robar su idea para el artículo médico.

Un agente de policía que ha recibido un disparo en la cabeza es atendido por los médicos, que no logran entender cómo está relacionada su lesión con un ataque de risa que parece sufrir. Cuando Foreman empiece a mostrar los mismos síntomas que el paciente la cosa se complicará para el equipo de House, que se tiene que dar con la causa de la enfermedad antes de que su compañero empeore.

Foreman continua experimentando los mismos síntomas que el ofical de policía al que trataban. Al pensar que podría correr peligro de muerte, avisa a sus padres en una llamada desesperada. En esta angustiosa cuenta atrás, el Dr. House está convencido de que la solución a su enfermedad se encuentra en algún punto del apartamento del policía.

Una madre primeriza sufre un ataque de apoplejía mientras baña a su bebé y prácticamente lo ahoga. House y su equipo se encuentran con dos casos al mismo tiempo. Intentar salvar la vida del niño al tiempo que investigan las causas de la dolencia de la madre.

Una joven de 16 años, víctima de los efectos demoledores del huracán Katrina, sufre alucinaciones a causa de la tragedia. Un compañero del Dr. House es quien le pide que trate a la muchacha que, al parecer, acaba de descubrir que es su hija. A pesar de que House está seguro de que su amigo está siendo víctima de un engaño accederá a tratar a la chica. Pero según avanzan las investigaciones no todo lo que la joven cuenta parece tener sentido. El mismo Dr. House tendrá que improvisar un complejo entramado de mentiras para poder llegar a buen puerto.

Mientras el Dr. House y su equipo trabajan en el diagnóstico de un hombre con una lengua desorbitadamente grande que me impide respirar, el marido de una de las pacientes del Dr. House se cuela en su despacho y le dispara. En un alarde más de ingeniera por el humor más negro, el Dr. House continuará atendiendo a la mujer desde su habitación en el hospital, que curiosamente comparte con el marido de ésta que fue abatido por el guarda de seguridad del hospital. A pesar de intentar actuar como si nada pasase, House comienza a sufrir cierta neurosis por lo sucedido. Cuando su paciente comienza a empeorar incluso duda de su capacidad de diagnóstico objetivo. Finalmente tendrá que confiar en su equipo para poder sacar el caso adelante.