Una madre y esposa que vive en una zona residencial se pierde en los recuerdos más ardientes de su pasado, lo que hace que se dé de bruces con la chica rebelde que fue.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

La joven Jane Doe aparece desnuda, con el cuerpo totalmente tatuado y sin recuerdos de su pasado, dentro de una bolsa de viaje abandonada en plena plaza de Times Square. El caso llama la atención del FBI, que pronto descubre que los misteriosos tatuajes que recorren su anatomía son una especie de mapa para evitar una conspiración criminal que amenaza la seguridad del país.