El Dr. Gregory House es un médico inconformista que no tiene trato con los pacientes. Si bien su comportamiento puede ser antisocial, el Dr. House prospera con el desafío de resolver los acertijos médicos que otros médicos abandonan. Junto con su selecto equipo de jóvenes expertos médicos, hará lo que sea necesario en la carrera contrarreloj para resolver el caso.

La mayoría de la gente estaría encantada de estar en las cálidas playas de Miami. Sin embargo, Michael Westen(Jeffrey Donovan) no es como la mayoría. Unos pesados del FBI le siguen los pasos, tiene una ex novia con cierta predisposición a la violencia y que todavía está resentida con él, y una madre hipocondríaca que lo llama 30 veces al día. Y esos son sus problemas más pequeños. Tras 10 años de servicios a su país trabajando en Europa del Este y los países de la OPEC como agente encubierto, Michael está viviendo la peor pesadilla de cualquier espía. Mientras está en medio de una peligrosa misión en Nigeria, el contacto de Michael le informa de que está «quemado». Cuando un espía es despedido, no recibe una llamada del departamento de recursos humanos ni le regalan un reloj de oro. En el caso de Michael, ponen en peligro su vida, congelan sus cuentas bancarias, lo dejan tirado en Miami y lo incluyen en todas las listas negras del gobierno que existen. Como no pueden quitarle sus habilidades ni todo lo que tiene en la cabeza, le quitan sus bienes y sus recursos para asegurarse de que no pueda volver a trabajar. Es decir, lo queman.