En 2009, la estrella de rock británica Aldous Snow (Russell Brand) lanza un álbum y un sencillo titular, "African Child", que resulta ser un fracaso comercial y crítico. En una entrevista, la novia de Aldous, Jackie Q (Rose Byrne), declara borracha que tienen una vida aburrida. Aldous recae y termina su relación con ella. También pierde la custodia de su hijo, Naples. Mientras tanto, en Los Ángeles, Aaron Green (Jonah Hill) trabaja como cazatalentos en Pinnacle Records, una compañía discográfica. Vive con su novia, Daphne (Elisabeth Moss), que está completando una pasantía en un hospital local. Pinnacle Records está funcionando mal y el jefe de la compañía, Sergio Roma (Sean Combs), pide ideas. Aaron sugiere que Aldous toque en el Greek Theatre (Los Ángeles) en el décimo aniversario de una presentación allí en 1999.

El compositor Peter Bretter (Jason Segel) está en una relación de cinco años con la actriz Sarah Marshall (Kristen Bell), quien protagoniza un programa de televisión similar a "CSI: Escena del Crimen" llamado "Escena del Crimen: Escena del Delito". Un día, mientras Peter está completamente desnudo en su apartamento, Sarah anuncia que está rompiendo con él. Devastado y no pudiendo superar su dolor con encuentros de una noche, Peter decide hacer un viaje a Hawái. Sin embargo, las vacaciones se arruinan cuando se entera de que Sarah y su nuevo novio, la estrella de rock Aldous Snow (Russell Brand), también son huéspedes del resort. Compadeciéndose de él, la conserje del hotel, Rachel (Mila Kunis), le ofrece una suite cara de forma gratuita a cambio de que él limpie la habitación por sí mismo.