Estamos alrededor del año 2500. Los humanos han colonizado multitud de planetas y satélites. La sociedad es una especie de mezcla entre el lejano oeste y la tecnología más innovadora, aunque ésta no está al alcance de todos. Los planetas centrales son los más ricos y avanzados, y los periféricos, los más atrasados. En los últimos, la gente sobrevive como puede, viviendo en planetas medio desérticos y con poca tecnología. La Alianza (China y Estados Unidos), vencedora en una reciente guerra civil, gobierna en los sistemas, aunque su influencia en los planetas exteriores es menor. Como resultado, la cultura es una mezcla entre la china y la del salvaje oeste, y los idiomas predominantes son el chino y el inglés. No se ha hallado vida alienígena, pero cada vez se encuentran más “reavers”, humanos enloquecidos en los confines del espacio que se dedican a asaltar las naves que encuentran, a automutilarse y otros actos terroríficos. El Sargento Malcolm Reynolds, tras perder la guerra consigue una nave modelo Firefly, a la que llama Serenity, como el valle donde él y los demás rebeldes fueron vencidos, y forma una pequeña tripulación. Se dedican al contrabando, robos y otros delitos, aunque de vez en cuando realizan trabajos legales.

Meredith Grey forma parte de un grupo de jóvenes doctores que, tras licenciarse en Medicina, tratarán de equilibrar sus vidas personales con un duro periodo de pruebas en el famoso Hospital Seattle Grace.