Rick Castle es uno de los autores de crímenes más exitosos del mundo. Pero cuando su estilo de vida de estrella de rock no es suficiente, este chico malo busca nuevos problemas y lo encuentra trabajando con la inteligente y bella detective Kate Beckett. Inspirado por su historial profesional e intrigado por su personalidad abotonada, Castle ha encontrado el modelo para su nuevo y audaz personaje, le guste o no. Ahora con el permiso del alcalde, Castle está ayudando a resolver el crimen con su propio giro.

Esta producción comienza cuando Jimmy Shive-Overly, un egocéntrico y desconsiderado escritor inglés en horas bajas, sale de la boda de su ex-novia después de haber tomado fotos de su pene con todas las cámaras desechables que había por las mesas del convite. Al mismo tiempo, Gretchen Cutler, una cínica y autodestructiva relaciones públicas, también se ha escapado de la boda tras haber robado una cara licuadora del montón de regalos de boda que había en un rincón del banquete. Se encuentran y, a pesar de tener en común muy pocas cosas, rápidamente hacen buenas migas. Al final, acaban formando una de las extrañas parejas más interesantes de la televisión.

Meredith Grey forma parte de un grupo de jóvenes doctores que, tras licenciarse en Medicina, tratarán de equilibrar sus vidas personales con un duro periodo de pruebas en el famoso Hospital Seattle Grace.

La muerte de William Walker traerá consigo una serie de sucesos perjudiciales para la familia Walker. El patriarca de la familia no sólo robaba dinero de la empresa familiar sino que escondía una hija secreta con una amante. Ambos secretos salen a la luz y la familia Walker se verá seriamente afectada. Nora, la madre, tendrá que lidiar con Holly, la amante. Sarah tendrá que arreglar los problemas económicos de la empresa. Rebecca se tendrá que incorporar entre sus hermanos, etc.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.