El implacable y manipulador congresista Francis Underwood, con la complicidad de su calculadora mujer, maneja con gran destreza los hilos de poder en Washington.

John Reese, un ex-agente de la CIA que resolvía las misiones más peligrosas, se ha dado a la bebida y vive como un vagabundo. El señor Finch, un filántropo millonario muy peculiar, le ofrece trabajo con el fin de crear una sociedad muy beneficiosa moralmente para ambos. Pone a disposición de Reese un mecanismo capaz de predecir los delitos, lo que le permitirá arrestar a los delincuentes y proteger a los ciudadanos.

Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en un situación desesperada. Su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado a la pena capital está a la espera de ser ejecutado. A pesar de todas las evidencias, Michael cree en su inocencia, por lo que decide robar un banco para dejarse atrapar y ser encarcelado en la misma prisión que su hermano. Su objetivo: escapar juntos.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

El ex agente del gobierno y fugitivo Raymond Reddington se entrega al FBI y se compromete a capturar criminales de una lista creada por él mismo. La única condición es que sólo trabajará con la recientemente graduada en Quantico, Elizabeth Keen.

Maggie Bell (Missy Peregrym) y Omar Adom “OA” Zidan (Zeeko Zaki) son los agentes que día tras día se enfrentan a amenazas de terrorismo, espionaje y crimen organizado que ponen en jaque la vida en la Gran Manzana y, por extensión, de todo el país. Pero no están solos en esta labor: para resolver los casos más complejos cuentan con la ayuda del agente especial Jubal Valentine (Jeremy Sisto) y la analista Kristen Chazal (Ebonee Noel), ambos a las órdenes de la dirección de la exigente Dana Mosier (Sela Ward).