"Will y Grace" narra las aventuras y desventuras sentimentales y profesionales de una pareja que comparte un apartamento en Nueva York, formada por un joven gay llamado Will Truman y una encantadora diseñadora de nombre Grace Adler. Ambos ya treintañeros, ella está enamorada del atractivo Will, pero con el tiempo acaba por aceptar su condición de homosexual, se resigna a que nunca podrá salir con él, y comienza así una inquebrantable amistad llena de complicidad y ternura.

Se centra en las vidas, conflictos, relaciones personales y profesionales de un grupo de abogados que trabajan para la prestigiosa firma Mckenzie, Brackman, Chaney & Kuzac, de los Ángeles. El bufete está liderado por el paternalista Leland Mckenzie, único miembro superviviente de los antiguos fundadores. Los otros socios son Michael Kuzac; Arnie Becket, exitoso y atractivo especialista en divorcios; Ann Kelsey; Stuart Markowitz, tímido abogado experto en temas fiscales y Víctor Sifuentes, recién incorporado al grupo, un joven hispano cuyos elevados ideales chocan contra el sentido práctico y materialista de Douglas Brackman jr., el frío pero eficiente director general de la firma. Durante todos esos años se convertió en una gran serie de éxito.