Adrian Monk padece un trastorno obsesivo-compulsivo (tcc TOC) y muchísimas manías absurdas. Tiene un hermano, Ambrose, y un medio-hermano por parte de padre llamado Jack Junior. Monk era un brillante detective de homicidios que trabajaba para del departamento de policía de San Francisco (California) hasta que su esposa Trudy falleció en un atentado con coche bomba en 1997 mientras iba a comprar medicina para Ambrose. El Sr. Monk sufrió una crisis nerviosa, se quedó catatónico y no quiso salir de casa durante los tres años siguientes. Con la ayuda de la enfermera Sharona Fleming, el Sr. Monk pudo finalmente salir de casa, y empezó a ofrecer servicio de consultoría a la Policía en casos de especial dificultad. El capitán Leland Stottlemeyer y el teniente Randall Randy Disher suelen llamar al Sr. Monk cuando son incapaces de solucionar un caso. Stottlemeyer suele desesperarse a menudo por culpa de las manías del Sr. Monk, aunque respeta a su amigo y su peculiar manera de observar las pruebas y resolver los crímenes. La atención obsesiva del Sr. Monk a diminutos detalles inapreciables para los demás, le conduce a discrepar siempre de las teorías aparentemente más obvias, a encontrar patrones de conducta, encontrar conexiones entre casos y personas, etc. Mientras ayuda en casos de crímenes, continúa investigando la muerte de su mujer, el único caso que no ha sido capaz de resolver aún. A mitad de la tercera temporada, Sharona decidió volver a casarse con su ex marido, por lo que se tuvo que mudar a Nueva Jersey dejando solo al Sr. Monk. Fue entonces cuando contrató a Natalie Teeger, madre viuda de una niña de doce años que tuvo muchos trabajos antes de convertirse en la nueva ayudante del Sr. Monk. La edad de Adrian Monk no se menciona casi nunca, pero se puede calcular en unos 47 años, ya que en el episodio «El Sr. Monk va al dentista» (marzo de 2006) dice que la única vez que había estado en el dentista fue con 12, y más tarde comen

El viajero en el tiempo James Cole (Aaron Stanford) viaja del año 2043 al presente para evitar la creación de un virus letal, producido por una enigmática organización conocida como "El ejército de los doce monos". Este virus, en la línea temporal original de Cole, fue la causa del deceso de 93.6 % de la población mundial. Cole es ayudado por la brillante viróloga Cassandra Railly (Amanda Schull) y por la genio de las matemáticas con problemas mentales, Jennifer Goines (Emily Hampshire).

Después de comenzar a actuar por su cuenta, el excompañero de Batman se encuentra con jóvenes héroes con problemas que necesitan urgentemente un mentor.