La senadora Selina Meyer (Julia Louis-Dreyfus) es ascendida inesperadamente a vicepresidenta de los Estados Unidos. Al asumir el cargo, se da cuenta de lo poco preparada que está para desempeñarlo. Para ayudarla en ese trabajo, Selina cuenta con la ayuda de sus asesores: Anna (Anna Chlumsky), jefe de equipo y mujer de confianza, pero muy insegura; Gary (Tony Hale), ayudante de Selina; y Mike McClintock (Matt Walsh), su portavoz.

Un equipo de agentes especiales del Servicio de Investigación Criminal de la Marina de los Estados Unidos, liderados por el agente especial Leroy Jethro Gibbs (Mark Harmon), investiga los crímenes que se cometen dentro del Cuerpo de la Marina. Entre los casos está la muerte del ayudante del maletín nuclear del presidente, una situación explosiva a bordo de un buque de guerra de la Armada y la muerte de un famoso durante un show de televisión en una base del cuerpo de marines... La serie nació como un spin-off de algunos personajes presentados previamente en la serie "JAG: Alerta roja".

Katie Otto, es una mujer normal y madre de familia que intenta sobresalir entre las amas de casa en su ciudad natal de Westport, Connecticut. Vive con Greg, su sensato marido y profesor universitario; Taylor, su atlética hija mayor que quiere integrarse con sus compañeros; Oliver, su segundo hijo financieramente inteligente; y Anna-Kat, su dulce pero obsesiva-compulsiva hija menor.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.