Fox Mulder y Dana Scully son dos investigadores del FBI que investigan casos sin resolución ni explicación, ya sea por razones paranormales (espíritus, criaturas extrañas, aliens...) ya porque el gobierno se ha encargado de ocultar todo tipo de pruebas. Cuando Mulder tenía doce años, su hermana pequeña fue secuestrada por unos desconocidos, aunque él cree que, en realidad, fue abducida por extraterrestres. Tras acabar sus estudios en la universidad de Oxford, ingresó en la Academia de Quantico, donde se ganó el apodo de "siniestro".

Dos hermanos siguen los pasos de su padre como cazadores, luchando contra seres sobrenaturales malvados de muchos tipos, incluidos monstruos, demonios y dioses que deambulan por la tierra.

Un avión Boeing 777 aterriza en el Aeropuerto Internacional JFK en Nueva York procedente de Berlín. Se detiene inerte en la pista de aterrizaje y su interior está lleno de cadáveres pálidos. Un extraño ataúd lleno de tierra es hallado en el departamento de equipaje. Así se produce la llegada de Jusef Sardu, un vampiro conocido como "El Amo" (Robert Maillet). El Dr. Goodweather (Corey Stoll), del CDC (Centro de Control de Enfermedades), investiga lo que a primera vista parece ser un virus que causó la muerte de los pasajeros del avión. A medida que su investigación continúa, Goodweather contacta con Abraham Setrakian (David Bradley), un viejo prestamista que parece saber mucho sobre este "virus" y que insinúa que podría tratarse de una plaga de vampiros.