Una mujer es hallada muerta, en lo que parece el cuarto de una serie de suicidios aparentemente imposibles. El inspector Lestrade es el mejor de Scotland Yard, pero sabe que sólo hay un hombre que puede ayudarle. En otro lugar de Londres, un héroe de guerra, inválido, regresa a casa desde Afganistán y conoce a un genio extraño, pero carismático, que está buscando un compañero de piso: el Dr. Watson y Sherlock Holmes se reúnen por primera vez.

Sherlock es invitado a investigar lo que parece ser un caso muy común: un joven funcionario se encuentra en una línea de ferrocarril con la cabeza aplastada. Pero todo se complica y se convierte en un terrorífico juego del gato y el ratón con la aparición del asesinato de un chico de 20 años, un coche empapado en sangre, una valiosa obra de arte falsificada¿ es sólo el tipo de aventura que Sherlock y Watson disfrutan, pero ¿quién está detrás de este rompecabezas mortal? Londres se convertirá en un campo de batalla en el que Sherlock se enfrenta a la única persona capaz de vencerlo.

La Torre de Londres, la prisión de Pentonville y el Banco de Inglaterra. Los tres lugares más seguros de Inglaterra. El mismo día, casi al mismo tiempo, el sistema de seguridad de todos ellos es violado. Sólo hay una persona que podría haberlo hecho: James Moriarty, pero hay algo que no encaja. ¿Por qué no ha robado nada? ¿Por qué se ha dejado atrapar por la policía? ¿Cómo puede ser que un jurado popular le declare no culpable?

Sherlock se enfrenta a su desafío más grande de todos, dar el discurso del padrino en la boda de John. Pero no todo es lo que parece. Luego de un comienzo aparatoso, el discurso continua con las anécdotas de algunos de los casos recientes en los que Sherlock ha trabajado al lado de John, donde el relato de "El guardia ensangrentado" exalta las capacidades y cualidades de John mientras que "El hombre efímero" aparece para avergonzar y hacer burla del recientemente casado. Pero antes de terminar el discurso un peligro de muerte acecha en la recepción y alguien no podría llegar al primer baile de la feliz pareja. El titulo es basado en la novela El signo de los cuatro.