Un donante de órganos es el responsable de la muerte de varios pacientes, y el equipo de House deberá trabajar para salvar a los dos últimos. Entretanto, House contrata a un investigador privado para que espíe a Wilson, para darse cuenta de que lo ha sacado de su vida, lo cual afectará a su desempeño en el caso.

House y el equipo toman el caso de un artista que ha estado pintando retratos bizarros. Su enfermedad no diagnosticada distorsiona su percepción, y amenaza con destruir su carrera, sus relaciones y todo lo demás en su vida. El equipo pronto se encuentra con que él no ha vendido nada últimamente e ingresó a tres ensayos de drogas experimentales para pagar las cuentas. House debe descifrar el acertijo de cuales drogas están causando sus síntomas, antes de que sea muy tarde. Entretanto, House continúa haciendo que el investigador privado Lucas Douglas desentierre toda la suciedad posible de los miembros de su equipo, incluyendo el problema matrimonial de Taub.

Cuando 13 esta teniendo relaciones con otra mujer en su hogar, la otra mujer sufre de convulsiones y es llevada al hospital para que sea diagnosticada por House. Cuando este se entera de que la mujer había pasado la noche con 13, House hace todo lo posible para entrometerse en la vida privada de su empleada. Foreman se preocupa por 13 y le da consejos para aceptar y vivir con la enfermedad que ella posee, pero ésta hace caso omiso de los consejos, y además descree de la mujer que dice estar enferma. Una vez que la paciente sufre serios síntomas y la empiezan a tratar para enfermedades terminales, 13 se empieza a enamorar de la paciente. Además, House vuelve a recurrir a Lucas para investigar a Wilson porque se dio cuenta de que su amigo le mintió; descubriendo al final que Wilson estaba ocultando un secreto sobre Cuddy (iba a adoptar a un bebé)

House, Cuddy y Wilson asistirán a un Congreso Médico fuera del hospital, un evento al que House no tenía pensado asistir pero decide unirse a última hora al enterarse de la asistencia de Cuddy. Allí se volverán a encontrar con un viejo amigo que tenían bastante olvidado, particularmente House. Mientras, el equipo médico se encuentra en el Pricenton Plaisboro tratando de diagnosticar a una joven de 16 años que, tras pasar una noche de fiesta en la discoteca sufre una inflamación grave en las manos y pies. En esta ocasión al equipo médico no le será fácil diagnosticar la enfermedad ya que la joven miente constantemente y no saben realmente qué paso aquella noche que pudiese desencadenar estos síntomas. Mientras, Chase decide contar a Cameron la verdad sobre el caso Divala.

El equipo del Pricenton Plaisboro tendrá que ocuparse del caso de un actor de cine porno que durante un rodaje sufre un insoportable dolor en los ojos. Al llegar al hospital el equipo médico no entenderá muy bien como puede funcionar la relación entre un actor porno y su mujer, también actriz en el mismo negocio. Mientras Cameron , tras conocer la verdad de la actuación de Chase en el caso Divala, decide dimitir y abandonar el hospital, y tras tomar esta difícil decisión intentará arrastrar con ella a Chase. Por su parte, House tiene que formar equipo de nuevo e intentará atraer a Taub y a Trece , pero ninguno de los dos parece estar dispuesto a formar parte de nuevo de su equipo. Mientras, Cuddy continúa con su relación sentimental con Lucas (Michael Weston) y éste de algún modo intervendrá en la decisión de Chase en cuanto a quedarse en el hospital o dimitir. La buena noticia es que House ha recuperado su licencia para poder ejercer de nuevo como médico.

Es Día de Acción de Gracias y el equipo médico irá descubriendo que sus vidas personales no marchan todo lo bien que quisieran y que tienen poco que agradecer. Tras la marcha de Cameron , Chase está pasando una mala temporada y sus compañeros intentarán que se sienta mejor, aunque no será nada fácil. Por su parte Taub no está pasando un buen momento en la relación con su mujer y House quiere que Lucas rompa su relación con Cuddy y, como siempre, a su modo, hará todo lo posible para que asi sea. Mientras, el paciente al que atenderán en el hospital es un brillante físico con una alta capacidad intelectual que ha renunciado a su desarrollar una brillante carrera como físico para trabajar como mensajero, todos en el hospital se preguntan porqué a la vez que intentan diagnosticar la enfermedad que le ha llevado hasta allí.

Una mujer de 27 años llega al hospital con intenso dolor de oídos y con arritmias. Es una ejecutiva de éxito, joven y atractiva y House decide hacerse cargo del caso basándose únicamente en su belleza. Solo Trece es capaz de centrarse en la enfermedad y diagnosticar lo que le está sucediendo, y tras un intenso cuestionario a la paciente descubre que la mujer es incapaz de sentir las emociones habituales, no puede sentir el dolor, el amor o la empatía, en palabras de Trece se trata de una psicópata que miente patológicamente. Además, la enferma acusará a Trece de acoso sexual para que pierda su licencia y no pueda ejercer la medicina, por su parte, el marido de la paciente descubrirá cosas de su mujer que ni se imaginaba. Mientras, House intentará resolver un episodio de su pasado que le produce remordimientos, Lorenzo Wibberly (Ray Abruzzo - "Los Soprano") es un compañero con el que estudió la carrera y vio como su futuro profesional se vería destrozado por la manera de actuar de House y ahora ha llegado el momento de resolverlo.

House y el equipo corren para tratar a tiempo a un enfermo que es una estrella del fútbol americano universitario, para que el paciente pueda competir en las pruebas experimentales de la NFL. Pero cuando el paciente presenta un ataque de síntomas variados e inusuales, el equipo tiene problemas para llegar a un consenso sobre cómo tratarlo eficazmente a tiempo. Mientras tanto, el hermano de Foreman, Marcus, hace una visita sorpresa al hospital.

Importante episodio el de esta noche, basado en la Dra. Cuddy (Lisa Edelstein). En “De 5 a 9″ veremos el funcionamiento interno del hospital Princenton-Plainsboro a través de los ojos de Lisa Cuddy. Nos mostrará como un día puede ser especialmente agotador, luchando contra grandes problemas y la lucha que tendrá como administradora de un hospital, todo ello combinado con su vida personal, su pareja y su hija.

House y su equipo tendrán que intentar salvar a un extraño "caballero" que cree vivir como en la época victoriana, con los mismos ideales. Mientras tanto Wilson comenzará una nueva relación con una antigua ex, lo que no complacerá en exceso a su amigo.