Una devota joven descubre que, por error, ha sido inseminada artificialmente. Cuando Jane Villanueva era una niña, su abuela le dejó claras dos cosas: las telenovelas son la mejor forma de entretenimiento y perder la virginidad es lo peor que le puede ocurrir a una mujer. A sus 23 años y en pleno Miami, Jane es una chica responsable y piadosa, emocionada con crear un futuro junto a un novio perfecto con el que, por supuesto, no mantiene relaciones. Pero todos sus planes se van al traste cuando es inseminada accidentalmente por el despiste de una ginecóloga que pasa una mala racha. Paradojas del destino, el esperma pertenece a Rafael, un antiguo amor platónico de Jane, ahora casado con una retorcida mujer y dueño del hotel donde ella trabaja. Jane se ve obligada entonces a cambiar radicalmente de perspectiva: ahora su vida es la mejor telenovela y ella es la protagonista.

Después de la misteriosa dimisión de su antecesor, Elizabeth McCord (Téa Leoni), antigua asesora de la CIA y ahora profesora universitaria y madre de familia, acepta el cargo de Secretaria de Estado propuesto por el presidente de los Estados Unidos. Tendrá que lidiar con crisis internacionales, con conspiraciones dentro de su propio Gobierno y con las consecuencias de su nuevo trabajo en su vida familiar.

Dave Johnson es un negociador de conflictos profesional y afable. Cuando su esposa, Gemma, consigue un trabajo como directora en L.A., se mudan de Michigan con su hijo pequeño, Grover, sin inmutarse de que su nueva casa de ensueño se encuentra en una comunidad donde no todos se parecen a él o aprecia su vecindad extrema. Su obstinado vecino de al lado, Calvin Butler, es cauteloso con los recién llegados, seguro de que los Johnson perturbarán la cultura en la cuadra. Sin embargo, la amable esposa de Calvino, Tina, lanza el carro de bienvenida; su astuto hijo menor, Marty, cree que los Johnson podrían ser buenos para la comunidad; y su hijo mayor desempleado, Malcolm, descubre que Dave finalmente puede ser alguien que lo entienda. Dave se da cuenta de que adaptarse a su nueva comunidad es más complejo de lo que esperaba, pero si puede encontrar una forma de conectarse con Calvin, tienen una excelente oportunidad de hacer de su nuevo vecindario su hogar.

Como prima de Superman, Kara Danvers, también conocida como Supergirl, equilibra su trabajo como reportera de CatCo Worldwide Media con su trabajo para el Departamento de Operaciones Extranormales, una organización gubernamental súper secreta cuya misión es mantener National City y el Tierra: a salvo de amenazas siniestras.