Fox Mulder y Dana Scully son dos investigadores del FBI que investigan casos sin resolución ni explicación, ya sea por razones paranormales (espíritus, criaturas extrañas, aliens...) ya porque el gobierno se ha encargado de ocultar todo tipo de pruebas. Cuando Mulder tenía doce años, su hermana pequeña fue secuestrada por unos desconocidos, aunque él cree que, en realidad, fue abducida por extraterrestres. Tras acabar sus estudios en la universidad de Oxford, ingresó en la Academia de Quantico, donde se ganó el apodo de "siniestro".

Ambientada en la ciudad de "Nueva Nueva York" en el año 3000, la serie comienza con Philip J. Fry, un joven repartidor de pizza neoyorquino fracasado y desmotivado que es criogénicamente congelado por accidente la Nochevieja de 1999. Mil años después es descongelado, encontrándose en Nueva Nueva York el 31 de diciembre de 2999. El intento de Fry por escapar de la entonces obligatoria asignación laboral como repartidor termina cuando es contratado en Planet Express, una pequeña compañía de mensajería intergaláctica propiedad de su sobrino lejano, como repartidor. La serie trata sobre las aventuras de Fry y sus colegas cuando viajan por el universo haciendo repartos para Planet Express.

Narra las investigaciones de un equipo del FBI que estudia el perfil psicológico de los criminales más importantes de los Estados Unidos para poder capturarlos.