El agente Stan Smith lucha constantemente contra los terroristas que amenazan la seguridad de los Estados Unidos (a veces causan más daño que beneficio). Su esposa Francine es una ama de casa promedio con dos hijos, Hayley, la única hija de Stan, un adolescente rebelde promedio y Steve, el único hijo de Stan, un friki que disfruta de las mazmorras y los dragones, los juegos y las convenciones de cómics. Luego está Roger, el extranjero ilegal (espacial) de la casa a quien los Smith mantienen protegidos. Por último, pero no por ello menos importante, está Klaus, el pez parlante que hablaba con la voz de Smith (que fue intercambiado de su cuerpo humano hace años por la CIA).

Narra las investigaciones de un equipo del FBI que estudia el perfil psicológico de los criminales más importantes de los Estados Unidos para poder capturarlos.