El mundo está dividido en cuatro naciones, correspondientes a los cuatro elementos: La Tribu del Agua, El Reino de la Tierra, la Nación del Fuego y los Nómadas del Aire. En cada nación hay una notable orden llamada de los "Maestros" que aprenden a potenciar su talento nato y manipular su elemento nativo, combinando artes marciales y magia elemental. En cada generación, sólo un Maestro es capaz de controlar los cuatro elementos, y recibe el nombre de Avatar, el espíritu del mundo manifestado en forma humana, capaz de mantener la armonía de las cuatro naciones. Cuando La Nación del Fuego sometió a su dominio al resto de las naciones, parecía que la guerra se impondría. Sin embargo, la reencarnación del Avatar esperaba, congelado en una burbuja de hielo, que alguien le encontrara.

La doctora Temperance Brennan (Emily Deschanel), antropóloga forense del Instituto Jeffersonian y escritora de novelas, y el agente especial del F.B.I. Seeley Booth (David Boreanaz), se unen para tratar de resolver los asesinatos en los que apenas quedan los restos óseos de los cadáveres.

La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.