La neoyorquina de habla rápida y nueva doctora Zoe Hart lo tiene todo resuelto: después de graduarse como la mejor de su clase en la escuela de medicina, seguirá los pasos de su padre y se convertirá en cirujana cardiotorácica. Pero cuando sus sueños se desmoronan, Zoe decide aceptar una oferta de un desconocido, el Dr. Harley Wilkes, para trabajar con él en su pequeña práctica en Bluebell, Alabama. Zoe llega a esta pequeña ciudad de la costa del Golfo y descubre que Harley falleció y le dejó la mitad de la práctica médica en su testamento.

Frank Gallagher de Chicago es el orgulloso padre soltero de seis hijos inteligentes, trabajadores e independientes. Cuando Frank no está en el bar gastando el poco dinero que tienen, se desmaya en el suelo. Pero los niños han encontrado formas de crecer a pesar de él. Puede que no sean como cualquier familia que conozcas, pero no se disculpan por ser exactamente quienes son.

Jessica "Jess" Christopher Day es una joven profesora de escuela secundaria en Los Ángeles. Un día Jess regresa a su casa y descubre a su novio engañandola. Jess lo abandona inmediatamente, y comienza la búsqueda de un nuevo lugar para vivir. Al ver un anuncio donde buscan un nuevo compañero de cuarto, se muda a un apartamento con tres hombres que afectarán directamente a su nueva vida.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.