Una nueva amenaza ha envuelto las calles de neón de Sin City, y se necesitarán algunas caras conocidas para acabar con ella. William Petersen y Jorja Fox vuelven a los papeles que les hicieron famosos y al drama criminal que hizo historia en CBS, en CSI: Vegas. Podrán juntos evitar que el perpetrador derribe todo el laboratorio de criminalística de CSI? Viejos amigos se encuentran con nuevos enemigos y las últimas técnicas forenses en CSI: Vegas.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.