Rick Castle es uno de los autores de crímenes más exitosos del mundo. Pero cuando su estilo de vida de estrella de rock no es suficiente, este chico malo busca nuevos problemas y lo encuentra trabajando con la inteligente y bella detective Kate Beckett. Inspirado por su historial profesional e intrigado por su personalidad abotonada, Castle ha encontrado el modelo para su nuevo y audaz personaje, le guste o no. Ahora con el permiso del alcalde, Castle está ayudando a resolver el crimen con su propio giro.

Se trata de una actualización contemporánea de las historias de Sherlock Holmes de Sir Arthur Conan Doyle, en la que el detective vive en los Estados Unidos, concretamente en la ciudad de Nueva York. La serie está protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Holmes, y Lucy Liu, en el de Joan Watson. Holmes es un consultor de Scotland Yard caído en desgracia que abandona Londres y se instala en Brooklyn, Estados Unidos, con el fin de rehabilitarse de su adicción a las sustancias ilegales. Allí vivirá con su compañera de abstinencia, Joan Watson, una doctora con un pasado difícil que con su trabajo busca una oportunidad para ayudar a los demás. Ambos formarán un dúo que se encargará de resolver crímenes por toda la ciudad de Nueva York.3​ Holmes contará también con el apoyo del capitán de policía Thomas 'Tommy' Gregson (Aidan Quinn), un experimentado investigador que valorará la capacidad de Holmes para resolver misterios. En busca de los criminales en la ciudad más importante del mundo, Holmes y Watson aprenderán a trabajar juntos, y pronto descubrirán que se necesitan el uno al otro para superar sus problemas y también los errores de su pasado.

Brooke, una ex bailarina profesional, y Cary, su hermano aspirante a actor, intentan encontrar su lugar en el mundo mientras luchan con sus sentimientos sobre el repentino ascenso a la fama de su hermano Chase de 13 años.

La joven Jane Doe aparece desnuda, con el cuerpo totalmente tatuado y sin recuerdos de su pasado, dentro de una bolsa de viaje abandonada en plena plaza de Times Square. El caso llama la atención del FBI, que pronto descubre que los misteriosos tatuajes que recorren su anatomía son una especie de mapa para evitar una conspiración criminal que amenaza la seguridad del país.