Machete es un ex federal mexicano con habilidades que están más que a la altura de su actitud mortífera. Dado por muerto después de un enfrentamiento con el célebre rey de la droga mexicano Torres, Machete huye a Texas para desaparecer y olvidar su trágico pasado. Pero lo que encuentra es una red de corrupción y engaño que termina con una bala en el cuerpo de un senador y con Machete como uno de los hombres más buscados. Machete se dispone a limpiar su nombre y descubrir la oscura e intricada conspiración, pero en su camino se interpone Booth, un implacable hombre de negocios con una interminable nómina de asesinos a sueldo. Para ayudar a equilibrar la balanza, Machete cuenta con Luz, una sexy vendedora ambulante de tacos con espíritu rebelde y corazón revolucionario, y con Padre, un cura que es bueno con las bendiciones pero mucho mejor con las armas.

Tras ser contratado por el presidente de Estados Unidos, Machete se embarca en una peligrosa misión: acabar con el líder de un cartel y un traficante de armas multimillonario y excéntrico llamado Luther Voz, quien ha ideado un plan para llevar el caos y la destrucción a todo el planeta con una potente arma espacial.