En un vecindario suburbano feliz, se encuentra una casa negra con un césped muerto y, escondido debajo de esta casa, hay un gran escondite secreto. Rodeados por un pequeño ejército de secuaces, descubrimos a Gru, planeando el mayor atraco en la historia del mundo. Él va a robar la Luna. Gru se deleita en todas las cosas malas. Armado con su arsenal de rayos retráctiles, rayos congelados y vehículos listos para la batalla por tierra y aire, vence a todos los que se interponen en su camino. Hasta el día en que se encuentra con la inmensa voluntad de tres niñas huérfanas que lo miran y ven algo que nadie más ha visto nunca: un papá en potencia. El villano más grande del mundo acaba de enfrentar su mayor desafío: tres niñas llamadas Margo, Edith y Agnes.

Los minions Stuart, Kevin y Bob son reclutados por Scarlet Overkill, una supervillana que, junto con su esposo inventor Herb, trama un plan para conquistar el mundo.

Gru conoce a su hermano gemelo perdido, encantador, alegre y más exitoso, Dru, que quiere unirse a él para un último atraco criminal.

Mucho antes de convertirse en un genio del mal, Gru no era más que un chaval de 12 años en plenos años 70 tratando de conquistar el mundo desde el sótano de su casa de un barrio residencial cualquiera. Y no le iba demasiado bien. Pero cuando Gru se cruza en su camino con Kevin, Stuart, Bob, y Otto —un nuevo Minion con aparato en los dientes y desesperado por sentirse aceptado—, esta inesperada familia unirá fuerzas para construir su primera guarida, diseñar sus primeras armas y llevar a cabo sus primeras misiones.

Gru, Lucy y las niñas —Margo, Edith y Agnes— dan la bienvenida a un nuevo miembro de la familia Gru Junior, que llega con el propósito de ser un suplicio para su padre. Gru encuentra a su nuevo némesis en Maxime Le Mal y en la novia de este, la mujer fatal Valentina, lo que llevará a la familia a tener que darse a la fuga.