La vida de Nancy gira en torno a sus dos hijos, Shane, un excéntrico y solitario niño de ocho años, y Silas, un adolescente obsesionado con el sexo. Los tres viven en Agrestic, un barrio idílico en apariencia, pero que en realidad oculta oscuros secretos tras las atildadas puertas de sus casas. Entre las confusas almas de Agrestic se encuentra la gran amiga de Nancy, Celia Hodes, la autoproclamada guardiana de los valores morales de la comunidad, preocupada por el sobrepeso de su hija de nueve años y dispuesta a espiar los movimientos de su otra hija, una promiscua chica de 15 años.

Frank Gallagher de Chicago es el orgulloso padre soltero de seis hijos inteligentes, trabajadores e independientes. Cuando Frank no está en el bar gastando el poco dinero que tienen, se desmaya en el suelo. Pero los niños han encontrado formas de crecer a pesar de él. Puede que no sean como cualquier familia que conozcas, pero no se disculpan por ser exactamente quienes son.

Una devota joven descubre que, por error, ha sido inseminada artificialmente. Cuando Jane Villanueva era una niña, su abuela le dejó claras dos cosas: las telenovelas son la mejor forma de entretenimiento y perder la virginidad es lo peor que le puede ocurrir a una mujer. A sus 23 años y en pleno Miami, Jane es una chica responsable y piadosa, emocionada con crear un futuro junto a un novio perfecto con el que, por supuesto, no mantiene relaciones. Pero todos sus planes se van al traste cuando es inseminada accidentalmente por el despiste de una ginecóloga que pasa una mala racha. Paradojas del destino, el esperma pertenece a Rafael, un antiguo amor platónico de Jane, ahora casado con una retorcida mujer y dueño del hotel donde ella trabaja. Jane se ve obligada entonces a cambiar radicalmente de perspectiva: ahora su vida es la mejor telenovela y ella es la protagonista.

Los empleados de una tienda gigantesca viven divertidas aventuras en su lugar de trabajo, como por ejemplo lidiar con clientes impertinentes o asistir a tediosas sesiones de formación y entrenamiento.

La serie trata la historia de la familia Camden, la familia de un pastor Protestante de la ciudad ficticia de Glenoak, ubicada en California. Los personajes principales son el Reverendo Eric Camden (Stephen Collins), su esposa Annie (Catherine Hicks), y sus 7 hijos (todos sus nombres derivados de personajes bíblicos, Matt (Barry Watson), Mary (Jessica Biel), Lucy (Beverley Mitchell), Simon (David Gallagher), Ruthie (Mackenzie Rosman) y los gemelos, Sam (Nikolas Brino) y David (Lorenzo Brino). Originalmente la familia estaba compuesta por 7 integrantes (los dos padres, más cinco hijos), hasta el capítulo 14 de la tercera temporada, titulado "Alabadas sean las mujeres" ("In Praise of Women"), cuando Annie da a luz a los gemelos Sam y David, aumentando así el número a 9 integrantes familiares más el perro que tienen como mascota de nombre Happy. Cuatro de los niños Camden (Matt, Mary, Lucy y Simon) se van de casa a lo largo de la serie. Simon se muda a un apartamento y luego ingresa a la universidad, Mary se muda a vivir con sus abuelos, y Matt se casó y desarrolla su carrera como médico lejos de la familia. A pesar de la ausencia alternada de estos tres personajes en la casa Camden durante el programa, esta siempre llena. Cuando Lucy se casó, se mudó junto a su esposo a un apartamento-garaje donde comenzó a formar su familia, pero luego se mudó a una casa vecina junto a su esposo Kevin (George Stults) y su hija Savannah. Ruthie dejó la casa durante un corto tiempo en la última temporada para viajar a Escocia.

En los años 50, el sueño de una mujer de ser científica se ve en peligro porque la sociedad dicta que las mujeres solo pertenecen al ámbito doméstico. Acepta un trabajo en un programa de cocina de televisión y se propone enseñar a las amas de casa olvidadas del país algo más que recetas.