Dos hermanos siguen los pasos de su padre como cazadores, luchando contra seres sobrenaturales malvados de muchos tipos, incluidos monstruos, demonios y dioses que deambulan por la tierra.

Michael Scofield (Wentworth Miller) es un hombre desesperado en un situación desesperada. Su hermano Lincoln Burrows (Dominic Purcell), condenado a la pena capital está a la espera de ser ejecutado. A pesar de todas las evidencias, Michael cree en su inocencia, por lo que decide robar un banco para dejarse atrapar y ser encarcelado en la misma prisión que su hermano. Su objetivo: escapar juntos.

Shaun Murphy, un joven cirujano con autismo y síndrome del sabio, tuvo una infancia problemática. Pero Murphy decide trasladarse a una pequeña ciudad para unirse al prestigioso departamento de cirugía en San José St. Bonaventure Hospital.

Situada 97 años después de una guerra nuclear que ha destruido la civilización, los supervivientes de una nave espacial, que han sobrevivido durante 3 generaciones en el espacio, envían 100 delincuentes juveniles "para testear" las condiciones de la Tierra, con la esperanza de eventualmente volver a poblar el planeta. El grupo de jóvenes tratará de sobrevivir en un entorno desconocido y hostil a pesar de las brechas que se abren entre ellos, unos partidarios de seguir en conexión con la nave, otros a favor de empezar de cero sin depender de nadie. Mientras, en la nave, las luchas por el poder político se recrudecen, llevando a los dirigentes a situaciones extremas y difíciles decisiones.

Un narrador anónimo se acerca a la casa de Usher en un "día aburrido, oscuro y silencioso". Esta casa, propiedad de su amigo de la infancia, Roderick Usher, es sombría y misteriosa.