Ambientada en Springfield, un típico pueblo de Estados Unidos, la serie aborda el día a día de la familia Simpson; Homer, Marge, Bart, Lisa y Maggie; junto a un innumerable grupo de personajes. Desde el principio, la serie se ha convertido en un icono de la cultura popular, atrayendo a cientos de famosos como estrellas invitadas. Los Simpson se han hecho de una reputación por sus atrevidas críticas a políticos, medios de comunicación y al estilo de vida americano.

Liz Lemon es la directora de guionistas de un programa de entretenimiento de la NBC, al borde de los 40, soltera y amante de la Guerra de las Galaxias y la comida. La estrella de su programa, The Girlie Show, es su amiga desde joven Jenna Maroney, que con la llegada de un nuevo directivo a la cadena, Jack Donaghy, se verá relegada a un segundo plano por el fichaje de una estrella cinematográfica, Tracy Jordan, auspiciado por Jack. Las disputas entre las dos estrellas por el protagonismo del programa y los celos de Jenna, la pereza del resto de guionistas del programa, los amoríos de Jack y la falta de ellos de Liz, son algunos de los motivos principales de la serie. Cada episodio es un día dentro de los entresijos de la cadena y de la vida de sus personajes, incluídos muchos cameos y apariciones episódicas de estrellas y celebridades americanas de todo tipo, como Jerry Seinfeld, Al Gore, Conan O'Brien, David Schwimmer, Jennifer Aniston y Gladys Knight, entre otros.