Estamos alrededor del año 2500. Los humanos han colonizado multitud de planetas y satélites. La sociedad es una especie de mezcla entre el lejano oeste y la tecnología más innovadora, aunque ésta no está al alcance de todos. Los planetas centrales son los más ricos y avanzados, y los periféricos, los más atrasados. En los últimos, la gente sobrevive como puede, viviendo en planetas medio desérticos y con poca tecnología. La Alianza (China y Estados Unidos), vencedora en una reciente guerra civil, gobierna en los sistemas, aunque su influencia en los planetas exteriores es menor. Como resultado, la cultura es una mezcla entre la china y la del salvaje oeste, y los idiomas predominantes son el chino y el inglés. No se ha hallado vida alienígena, pero cada vez se encuentran más “reavers”, humanos enloquecidos en los confines del espacio que se dedican a asaltar las naves que encuentran, a automutilarse y otros actos terroríficos. El Sargento Malcolm Reynolds, tras perder la guerra consigue una nave modelo Firefly, a la que llama Serenity, como el valle donde él y los demás rebeldes fueron vencidos, y forma una pequeña tripulación. Se dedican al contrabando, robos y otros delitos, aunque de vez en cuando realizan trabajos legales.

La firma de abogados Donnel, Young, Dole and Frutt, especializada en crímenes y casos criminales de alto nivel, es una de las mejores de Boston. El motivo, la intensa preparación de sus jóvenes abogados, así como su ambición por ganar cualquiera de sus casos, aunque esto a veces riña con la moralidad y la ética. ¿Ganar casos es lo mismo que hacer justicia? Bobby Donell (Dylan McDermott, 'American Horror Story'), uno de los socios del bufete, lo fundó junto a Rebecca Washington (Lisa Gay Hamilton, 'Madres e Hijas', 'Take Shelter') tras unos inicios duros en el mundo de la abogacía. De orígenes humildes, entró a trabajar por primera vez al bufete donde su padre limpiaba, lo que le provocó varias miradas por encima del hombro. Junto a Rebecca, convirtieron el bufete en un lugar donde atienden a una clase media incapaz de pagarse abogados más caros. Entre su equipo destacan Lindsey Dole (Kelly Williams, 'Army Wives'), madre de familia y una experta abogada en constitucional y la justicia civil; Jimmy Berluti (Michael Badalucco, 'La víctima perfecta'), que entró al bufete tras falsificar unos documentos con los que le consiguió un préstamo a Bobby; y Eugene Young (Steve Harris, 'Awake'), un talentoso abogado que se deja guiar por sus instintos.

El Laboratorio del CSI de la Policía de Miami afronta cada investigación desde el análisis forense de la escena del crimen, combinando el uso de métodos científicos con el trabajo policial. Integrado por un equipo altamente calificado dirigido por el Teniente Horatio Caine,(David Caruso) conocido como "H" o "con H de Honesty" como Supervisor del turno de día, tiene entre sus principales componentes a Calleigh Duquesne, una experta en balística, Eric Delko, investigador experto en el análisis de fibras, Ryan Wolfe, Natalia Boa Vista y Walter Simmons. Junto a ellos, también trabaja el detective de homicidios de la Policía, Frank Tripp. La serie refleja también la compleja situación de la ciudad de Miami, combinando los casos de investigación policial con los derivados de la presencia de diversas bandas de procedencia extranjera.